Reżyser pochodzi z rodziny o polsko-włoskich korzeniach, a część jej losów pokazał w „Cwale” (1995), opowiadając o synu akowskiego oficera i ciotce Idalii, walczącej z obłudą komunizmu.

Przed rozpoczęciem studiów reżyserskich był studentem fizyki. Fundamentalne kwestie naukowe oraz filozoficzne, dylematy moralne, przemijalność ludzkiego życia, stały się znakiem rozpoznawczym kina Zanussiego. Mierzył się z nimi już w„Śmierci prowincjała” (1966), a kontynuował w „Spirali” (1978).

W pierwszej pełnometrażowej fabule „Struktura kryształu” (1969) przedstawił dwa warianty ludzkiego życia – realizację poprzez karierę oraz poszukiwania wewnętrzne. Tego tematu dotknął też w „Iluminacji” (1972), gdzie jednym z bohaterów jest filozof Władysław Tatarkiewicz. Niekonwencjonalna forma filmowego eseju, dyskursu i paradokumentu – to specjalność Zanussiego.

Z kolei wątek skomplikowanych relacji rodzinnych i międzyludzkich porusza w „Życiu rodzinnym” (1970), „Za ścianą” (1971), „Bilansie kwartalnym” (1974) i „Kontrakcie” (1979).
Już w tych pierwszych tytułach zgromadził grono aktorów, z którymi potem stale współpracował. Są to Maja Komorowska, Zofia Mrozowska, Zbigniew Zapasiewicz.

Kolejnym przełomem były „Barwy ochronne” (1976). Poprzez groteskową sytuację na obozie naukowym reżyser pokazał zakłamanie i karierowiczostwo czasów gierkowskiej dekady, które są głosem reżysera w dyskusji o potrzebie moralnej odnowy w Polsce. Przeciwstawną postawę absolutnej bezkompromisowości uosabia bohater „Constans” (1980).

Fabuła „Z dalekiego kraju” – o życiu Karola Wojtyły, papieża Jana Pawła II jest jednocześnie freskiem historycznym naszego kraju w czasach II wojny światowej i komunizmu.

W 1990 r. powstało „Życie za życie”, którego bohaterem jest święty Maksymilian Kolbe, zaś w 1997 r. - na kanwie sztuki Karola Wojtyły – film „Brat naszego Boga” – o świętym Albercie Chmielowskim.

Nowe milenium Zanussi otworzył znakomitym obrazem „Życie jako śmiertelna choroba przenoszona drogą płciową”, w którym nawiązał do swoich największych tematów. Najnowszy „Eter” (2018) oparł na motywie Fausta.

O życiu i twórczości reżysera opowiadają dokumenty „Struktura człowieka” (1989) oraz „Niepokój” (2004).